THUỐC ĐA CHỨC NĂNG: KHÁI NIỆM MỚI TRONG DƯỢC LÝ HỌC TÂM THẦN

THUỐC ĐA CHỨC NĂNG: KHÁI NIỆM MỚI TRONG

DƯỢC LÝ HỌC TÂM THẦN

Thuốc (tâm thần) đa chức năng là gì?

Thuốc đa chức năng là những thuốc có nhiều hơn một chức năng điều trị. Đa số thuốc có hơn 1 tác dụng điều trị, đặc biệt với liều lượng cao hơn. Tuy nhiên, nhiều chức năng trong số các này là không mong muốn và là nguyên nhân gây ra  tác dụng phụ hơn là chức năng điều trị.

Ví dụ, thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs) có nhiều tác dung dược lý được biết đến, nhưng khả năng ngăn cản chất vận chuyển norepinephrine (NET) và/ hoặc chất vận chuyển serotonin (SERT) là chức năng được quy cho tác dụng điều hòa tác dụng chống trầm cảm của chúng. Gần đây, khả năng ngăn chặn các phân nhóm của thụ thể serotonin (đặc biệt thụ thể 5HT2A và 5HT2C) của những chất này được liên hệ với tác dụng chống trầm cảm. Tuy nhiên, khả năng của TCAs trong việc ngăn chặn thụ thể muscrarinic cholinergic, thụ thể α1 adrenergic và histamine H1 tại liều điều trị và kênh Na+ ở liều rất cao được xem như là nguyên nhân của tác dụng phụ. Khi có tác dụng không mong muốn xảy ra tại liều điều trị thì đó không phải là thuốc đa chức năng mà là thuốc bẩn (dirty drug). Có 2 hoặc nhiều hơn 2 tác dụng điều trị làm cho thuốc trở thành đa chức năng (khác với thuốc bẩn).

Có phải tất cả các thuốc là đa chức năng?

Ở một số liều lượng, hầu hết tất cả các thuốc tâm thần có nhiều tác động dược lý và những tác động này  được xem là có tác dụng điều trị. Thuốc TCAs (dựa theo định nghĩa ở trên) thì vừa đa chức năng và vừa “bẩn”. Măt khác, serotonin norephephrine reuptake inhibitors (SNRIs) vừa đa chức năng nhưng không “bẩn”, vì chúng giữ lại chức năng ức chế NET và SERT của TCAs, nhưng không giữ lại chức năng anticholinergic, antiadrenergic và antihistamine

Danh sách thuốc tâm thần đa chức năng được liệt kê trong bảng 1. Bảng này  bao gồm nhiều dược phẩm hiện có trong ngành tâm thần. Việc đặt tên danh pháp và xếp loại các thuốc đang theo xu hướng dựa trên chức năng dược lý của nó, không phải dựa trên  tác dụng  lâm sàng. Vì vậy, một thuốc có phải là chất chống trầm cảm (kiểu cũ) hoặc SSRI hay là một SNRI (đa chức năng)? Vài loại SSRIs có chức năng thứ 2 khá quan trọng, vì vậy chúng có nên được gọi “ức chế tái hấp thu serotonin không quá chọn lọc”? Hoặc có nên coi SSRIs và SNRIs là thuốc chống lo âu (anixolytics) vì hầu hết chúng được chỉ định cho điều trị đến 5 loại rối loạn lo âu khác nhau?

Tương tự, thế nào là thuốc ổn định khí sắc (mood stabilizer)? Một thuốc chống co giật (anticonvulsant)? Vài loại thuốc chống co giật? Lithium? Hoặc là thuốc chống loạn thần không điển hình?

Thực ra, thế nào là thuốc chống loạn thần không điển hình khi hầu hết chúng dùng điều trị hưng cảm không loạn thần (nonpsychotic mania) hoặc vài loại trong số đó điều trị đươc trầm cảm đơn và lưỡng cực.

Có sự lưỡng lự trong việc phân loại thuốc một cách thật rõ rệt, lý do là xu hướng mới trong việc phân loại thuốc đa chức năng. Để nhấn mạnh tính chất hơp xu hướng mới của của sự chuyển đổi mô hình trong việc phân loại thuốc, một loạt các bài báo liên tiếp về chuyên ngành dược lý học tâm thần gần đây đã được viết về tính đa dạng của thuốc đa chức năng trong thần kinh học và tâm thần học .

Một điểm nhấn là dược lý học tâm thần hiện đại đang trải qua sự chuyển đổi xu hướng trong phân loại thuốc, hướng đến sự nhấn mạnh trên tất cả cơ chế dược lý liên quan có liên hệ đến tác dụng điều trị, không chỉ liên hệ đến tác dụng lậm sàng riêng lẽ.

Tính chất đa chức năng phụ thuộc liều lượng

Một sắc thái của khái niệm đa chức năng là: một phân tử (thuốc) có thể có chức năng khác nhau tại các liều lượng khác nhau phụ thuộc vào hiệu lực của tác dụng dược lý của nó. Thực ra, điều này đã được trình bày gần đây trong bài báo “Những xu hướng trong dược lý học tâm thần“; trong bài báo này, dopexin (1 TCA) được trình bày như chất đối kháng chọn lọc H 1 khi được cho 1 phần nhỏ của liều lượng chống trầm cảm. Ở liều thấp, dopexin chọn lọc cao với thụ thể H1¬ tạo ra một “kết hợp gắn chặt” (excellent
binding ligand) cho nghiên cứu trong ống nghiệm và kỹ thuật chụp PET (positron emission tomography scan). Chỉ bằng việc nâng liều lượng lên 10 đến 100 lần, nó trở thành thuốc chống trầm cảm, vì liều lượng cao hơn có thêm những tính năng dược lý khác.

Một ví dụ khác của thuốc tâm thần đa chức năng phụ thuộc liều lượng là trazodone. Tại liều lượng thấp, nó là thuốc ngủ chứ không phải thuốc chống trầm cảm. Ở liều lượng thấp, trazodone tác động trên thụ thể 5-HT2A, H1 và α1 và gây ra hiện tượng ngủ trên lâm sàng. Nếu liều lượng tăng lên 3 đến 5 lần sẽ gây ra sự ngăn chặn SERT, trazodone trở thành thuốc chống trầm cảm   hiệu quả như SSRIs hoặc TCAs.

Khái niệm thuốc đa chức năng có thể được khai thác để tìm cách sử dụng mở rộng trên lâm sàng cho thuốc tâm thần. Một trong những ví dụ tốt nhất có thể là quetiapine. Lúc đầu, quetiapine được sử dụng như thuốc chống loạn thần  và chống hưng cảm với liều lượng cao nó chặn một lượng lớn thụ thể D2 và 5-HT2A, giống như tất cả loại thuốc chống loạn thần không điển hình đã được biết đến, quetiapine được sử dụng như thuốc ngủ với liều lượng rất thấp. Có lẽ giống như dopexin, liều lượng thấp này có liên quan đến hoạt tính đối kháng thụ thể H1 của quetiapine. Hơn thế nữa, liều lượng trung bình của quetiapine cho thấy những tác động mạnh trên cả trầm cảm lưỡng cực và đơn cực, tiềm năng này có liên quan đến tác dụng dược lý của một chất chuyển hóa còn hoạt tính của quetiapine đã ngăn chặn NET cũng như thụ thể 5-HT2C

Kết luận

Không rõ là do tình cờ hay có chủ định, hầu hết tất cả thuốc tâm thần mới đang phát triển đều “trình diễn” tính chất đa chức năng. Môt vài ví dụ có trong bảng 2. Những chất này đang có xu hướng phát triển trong lâm sàng, những ví dụ được lựa chọn sẽ trở thành tâm điểm và dần dần phát triển trong tương lai của “Xu hướng mới trong dược lý học tâm thần”.

Bs CK II Huỳnh Thanh Hiển.

Tài liệu: Stephen M. Stahl, MD, PhD. CNS Spectr 14:2. February 2009.