Các thuốc chống trầm cảm

I. Tác dụng chung

– Mỗi thuốc chống trầm cảm có tác dụng trên khoảng 65% các trường hợp trầm cảm không loạn thần.

– Tác dụng chủ yếu là chống trầm cảm, tăng khí sắc (nên còn được gọi là các thuốc chống trầm cảm – Antidepressants – CTC). Ngoài ra thuốc còn có tác dụng hoạt hoá tâm thần vận động (psychomotor activity).

– Các thuốc CTC không gây khoái cảm và kích thích. Thuốc chỉ có tác trên bệnh nhân trầm cảm mà không có tác dụng hoặc rất ít tác dụng trên người không bị trầm cảm.

– Tuỳ từng thuốc, còn có tác dụng điều trị các triệu chứng bệnh lý khác (do căng thẳng hoặc ức chế cảm xúc gây ra…): lo âu, hoang sợ, ám ảnh…

– Việc chọn lựa thuốc CTC cho mỗi cá thể cần dựa vào :

+ Tác dụng phụ vốn rất khác nhau ở từng loại thuốc.

+ Nguy cơ tác dụng tương hỗ giữa các thuốc.

+ Nguy cơ tự sát

+ Ưu thế tác dụng của thuốc.

II. Phân loại:

MAOI (Monoamino oxydase inhibitor): Iproniazide, niamide, Indopane… là các MAOI cố điển (1952). Có 4 loại đang được dùng phổ biến ở Mỹ hiện nay là:

Selegiline

Tranylcypromine (Parnate)

Phenelzine (Nardil)

Marplan

Các chất chuyển hoá của MAOI cố điển này khi kết hợp với một số thuốc hướng thần khác (Imipramin, reserpine, babiturate) và một số loại thức ăn giàu tyramin, giàu chất lên men, bia, rượu..  sẽ gây ra nhiều tai biến (những cơn tăng huyết áp do tyramine …). Do vậy hiện nay các thuốc này ít được sử dụng.

MAOIs mới (RIMAs): Brofaromine (Consonar); moclobemide (Aurorix) là loại thuốc ức chế có hồi phục (reversible inhibitor) men monoaminooxidase. Là loại có ít độc tính và đang bắt đầu được phổ biến rộng rãi.

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng(Tricyclic Antidepressant) (1957).

– Loại có tác dụng yên dịu, giải lo âu: Amitriptiline, Elavil, Laroxyl, Triptizol…

– Loại chỉ có tác dụng hoạt hoá, kích thích mạnh: Melipramin, Imipramin, nortriptiline, tofranil.

– Loại trung gian (Anafranil) có tác dụng ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin song cấu trúc hoá học lại giống CTC 3 vòng .

Loại không 3 vòng , không IMAO.

– SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitor)

– Mianserine (Athymil)

– Maprotiline (Ludiomil)

– Vilixazine (vivalan)

SSRI là loại thuốc chống trầm cảm mới (1984), bắt đầu sử dụng rộng rãi trên thế giới.

III. Cơ chế tác dụng của thuốc CTC

+ Các Monoamin não như Serotonine, Dopamine (DA) và catecholamine khác như Noradrealine (NA) được coi là có vai trò quan trọng trong bệnh sinh các rối loạn trầm cảm. Khi luồng thần kinh truyền từ neuron này đến neuron khác, các amin não trong các túi tích trữ hoặc ngoài túi của neuron trước sinapse được giải phóng vào khe synapse và đến gắn vào các vị trí tiếp nhận đặc hiệu của neuron sau synapse.

+ Ở khe synapse:

– 1 phần các amin não đó bị phá huỷ bởi COMT (Catechol – O – Methyl Trasnferase) (men chuyển hoá ngoài tế bào)

– 1 phần được tái hấp thu trở lại nơron trước synapse và bị khử hoạt  tính bởi MAO (men  chuyển hoá trong tế bào).

+ Các thuốc MAOI: ức chế quá trình dị hoá bởi MAO của các amin bị tái hấp thu trở lại nơron trước  synapse làm tăng lượng amin não giải phóng trở lại khe synapse dẫn đến tăng dẫn tuyến thần kinh: tăng khí sắc…

+ Các thuốc CTC 3 vòng (TCA): Có tác dụng kìm hãm neuron trước synapse tái hấp thu các amin não từ khe synapse, do đó hàm lượng monoamin ở khe synapse tăng lên , tăng gắn với vị trí tiếp nhận ở nơron sau synapse …, tăng khí sắc.

+SSRI: Có tác dụng ức chế tái hấp thu chọn lọc serotomin từ khe synapse.

+SNRI (Selective noradrenaline reuptale inhibitor) (1994) có tác dụng ức chế tái hấp thu chọn lọc noradrenaline.

+ Mianserin: là chất đối kháng a-adrenergic trước synapse và serotonergic sau synapse.

IV. Chuyển hoá thuốc

MAOI mới:Sau khi uống (moclobemide) được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá vào máu hoà tan trong mỡ và phân bố nhanh trong cơ thể, gắn với albumin với tỷ lệ rất thấp, nồng độ thuốc trong máu tăng dần trong tuần đầu điều trị và sau đó giữ mức ổn định – thuốc  phát huy tác dụng sau 1 tuần.

Thuốc được chuyển hoá gần như hoàn toàn trước khi bài tiết ra ngoài cơ thể (chỉ khoảng 1% liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu 1 cách nguyên dạng). Chuyển hoá chủ yếu bằng phản ứng oxy hoá, các sản phẩm chuyển hoá được bài tiết qua thận, chỉ có 1 trong các sản phẩm chuyển hoá là N – oxide là có tác dụng dược lý nhẹ. Thời gian bán huỷ của thuốc  1 – 2 giờ.

CTC 3 vòng:

+Tác dụng giống nhau, chỉ khác nhau về tác dụng phụ như gây ngủ, kháng cholinergic (khô miệng, mờ mắt, buồn nôn, hạ huyết áp khi thay đổi tư thế…)

+Hấp thu bằng đường uống nhanh, mạnh và hoàn toàn, sau 2 – 4 giờ đạt nồng độ tối đa trong máu.

+ Có ái lực mạnh với các mô có lưu lượng tuần hoàn cao như não, tim, gan, thận nên có thể dẫn đến tác dụng phụ cần được lưu ý là: rối loạn nhịp tim, block nhánh, đau ngực…

+ Chuyển hoá chủ yếu ở gan (một số chất  chuyển hoá cũng có hoạt tính sinh học), thải trừ chủ yếu qua nước tiểu.

+ Thời gian bẩn huỷ tuỳ thuộc từng cá thể. Thông thường từ 15 – 30 giờ, với cùng một liều lượng, các cá thể  khác nhau nồng độ thuốc trong máu 10 – 50 lần khác.

+Thời gian khởi đầu tác dụng 7 – 14 ngày.

SSRI:(Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine) (viên – Liquid)

+Được hấp thu tốt bằng đường uống và hiệu quả tối đa đạt được sau 4 đến 8 giờ; nhìn chung, thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc.

+ Được chuyển hoá ở gan.

+ Pluoxetin có thời gian bán huỷ dài nhất 2 đến 3 ngày, chất chuyển hoá có hoạt tính của thuốc có thời gian  bán  huỷ 7 đến 9 ngày.

Các SSRI khác có thời gian bán huỷ ngắn hơn (khoảng 20 giờ) và không có chất chuyển hoá có hoạt tính rõ rệt.

+ Thời gian khởi đầu tác dụng các thuốc khoảng 1 tuần.

* Mianserin

– Là thuốc CTC 4 vòng

– Có tác dụng phụ

+ Kháng Cholinergic

+ Gây ngủ, yên dịu (sedative).

+ ít tác dụng độc hại tim mạch như CTC 3 vòng

+ Khi điều trị kéo dài cần đề phòng tác dụng giảm bạch cầu trung tính, cần làm xét nghiệm máu 3 tháng một lần.

– Nên bắt đầu bằng liều 40 mg uống buổi tối – tăng dần lên đến liều 100 – 120 mg/tối trong khảng 1 tuần.

* Venlafaxine: (1996) (Austratia) (Serotonin – Noradrenalin Reuptake inhibitor)

– Có cấu trúc và chức năng khác với các thuốc CTC khác.

– Được chỉ định để  điều trị các trường hợp kháng với các CTC khác.

– Thời gian bán huỷ 5 giờ, thuốc cần được dùng 2 – 3 lần/ngày để có được nồng độ ổn định trong máu.

– Được chuyển hoá với men P450 11D6 cho một sản phẩm có hoạt tính .

– Ở liều thấp 75 mg/ngày, thuốc có tác dụng ức chế tái hấp thu Serotonin ở neuron tiền Synapse.

– Ở liều cao hơn (225mg/ngày) thuốc có tác dụng ức chế tái hấp thu Noradrenaline.

– Tác dụng phụ thường gặp nhất tương tự như SSRI, bao gồm: buồn nôn, rối loạn giấc ngủ (khó ngủ, mất ngủ). ở liều cao (225mg/ngày) cơ thể gây tăng huyết áp, vã mồ hôi, run,  (tăng 2 mmHg với liều 225mg, tăng 7,5 mmHg ở liều 375 mg/ngày) không nên dùng phối hợp với MAO.

– Nên bắt đầu bằng liều 75mg rồi tăng dần lên đến 225 mg/ngày kết hợp đo huyết áp hàng ngày trong 2 tháng đầu.

V. Chỉ định điều trị

MAOI:Chỉ định tương tự như các thuốc CTC khác, đặc biệt là:

– Trạng thái trầm cảm không điển hình với các triệu chứng:

Lo âu (anxiety)

Ăn nhiều (Hyperphagia)

Ngủ nhiều (Hypersomnia)

Không có các triệu chứng  thực vật

– Đặc biệt có hiệu quả trong điều trị:

Rối loạn hoảng sợ với ám ảnh sợ khoảng trống

Ám ảnh sợ xã hội …

PTSD (rối loạn stress sau sang chân)

Rối loạn ăn uống, đau…

Các MAOI cổ điển hiện ít dùng vì cần 1 chế độ ăn kiêng (Tyramine) và có nhiều độc tính. Hiện MAOI mới bắt đầu chứng minh tác dụng của nó nhất là với các trường hợp kháng thuốc.

CTC 3 vòng:Chỉ định trong các trường hợp sau:

– Các rối loạn trầm cảm (nội sinh, căn nguyên tâm lý, thực tổn….)

– Các rối loạn do căng thẳng cảm xúc: cơn hoảng sợ, lo âu, nghi bệnh, các rối loạn ám ảnh và ám ảnh sợ, hội chứng suy nhược…

– Các rối loạn khác: chán ăn tâm thần, rối loạn giấc ngủ, phóng tinh sớm ,đái dầm và cơn hoảng sợ ban đêm ở trẻ em.

– Các bệnh thần kinh:

Chứng ngủ rũ

Đau đầu  Migraine, sau chấn thương sọ não,…

Parkinson.

SSRIs (giống như CTC 3 vòng)

–  Các rối loạn trầm cảm: Trầm cảm nặng ( nhất là 1 giai đoạn trầm cảm trong rối loạn cảm xúc lưỡng cực – fluoxetine)

– Rối loạn ám ảnh cưỡng bức (obsessive compulsive disorder)

– Ăn nhiều tâm căn (bulimia nevrosa), béo phì (obesity)

– Rối loạn khí sắc chu kỳ, rối loạn nhân cách ranh giới, rối loạn hoảng sợ.

VI. Chống chỉ định:

* MAOIs cổ điển: – Không kết hợp với CTC 3 vòng & sốc điện.

– Tiền sử viêm gan, suy gan

– Nghiện rượu mãn tính

– Tăng huyết áp, suy thận

– Viêm dạ dày

– Có thai

* CTC 3 vòng:

– Glocom góc đóng

– Viêm tuyến tiền liệt

– Bênh nhịp tim

– Động kinh

– Không  kết hợp với I.MAO

* MAOIs mới:

– Dị ứng thuốc

– Lú lẫn cấp

* SSRI:

– Dị ứng thuốc

– Không phối hợp với MAOI

VII. Thời gian cần thiết khi sử dụng thuốc CTC:

– Điều trị giai đoạn cấp: Nếu bệnh nhân đáp ứng với thuốc điều trị giai đoạn cấp cần tiếp tục duy trì với liều lượng như vậy từ 4 – 9 tháng để đề phòng tái phát.

– Điều trị duy trì: Cần cân nhắc dùng thuốc duy trì cho

+ Bệnh nhân đã có 3 giai đoạn trầm cảm trước đây (hoặc 2 giai đoạn trầm cảm nặng, có loạn thần…)

+ Có tiền sử gia đình về rối loạn cảm  xúc hoặc trầm cảm tái diễn.

Những trường hợp này cần tiếp tục điều trị duy trì ít nhất 2 – 5 năm, nhiều trường hợp dùng thuốc suốt đời.

VIII. Hội chứng cai thuốc CTC (3 vòng, SSRI, venlafaxin…)

– Ở các bệnh nhân đang dùng thuốc CTC liều cao hay kéo dài.

– Triệu chứng gây khó chịu xong không nguy hiểm và mất đi sau vài ngày.

– Triệu chứng lâm sàng:

+ Đau bụng, khó chịu (abdominal pain, discomfort)

+ Buồn nôn, nôn (nauses, vomit)

+ Đi lỏng (diarrhoea)

+ Mất ngủ (insomnia)

+ Đau đầu (light – headedness) chảy mũi (rhinorrhoea)

+ Hội chứng giống cúm (flu – like symdrome)

IX. Liều lượng thuốc:

Có tính cá thể – phải thăm dò để tìm liều thích hợp cho từng bệnh nhân (giống như ATK)

MAOI:

– Chọn loại MAOI nào tuỳ Bác sĩ, tuỳ từng bệnh nhân, xong (Tranylcypromine (parnate): có tác dụng mạnh hơn, khởi đầu tác dụng nhanh và nguy cơ viêm gan nhiễm độc ít hơn).

– Phenelzine (Nardil):      – Bắt đầu liều 15mg/ ngày đầu

– Đạt liệu 45 mg/tuần đầu tăng cuối tuần 15 mg

– Đạt liều 90mg/4 tuần

– Tranylcypromine , Isocacboxazid (Marplan):

+ Bắt đầu liều 10mg

+  Đạt liều 30mg/ tuần đầu

+ Liều tối đa:     40mg cho Tranylcypromine….

50mg cho Isocacboxazid…

– Moclobemide (viên 150mg): Liều bắt đầu: 300mg/ngày đầu chia 2 – 3 lần chỉnh liều cho hợp  từng bệnh nhân trong khoảng 2 tuần có thể tăng liền đến 450mg/ngày hoặc 600mg/ngày nếu cần thuốc nên uống sau khi ăn và  nên dùng vào buổi sáng.

CTC 3 vòng:

– Amitriptiline: Liều tối đa có thể đạt 200mg – 300mg/ngày

– Imipramin: Liều tối đa có thể đạt 200mg – 250mg/ngày

SSRI:

– Fluoxetine (Viên 10- 20mg giọt 20mg/5ml) với trầm cảm: Liều bắt đầu 20mg/ngày, nếu cần, liền tối đa có thể đạt sau 4 tuần là 80mg/ngày (có tác giả cho là liều 20mg/ngày cũng có tác dụng như liều cao).

– Paroxetine ® với trầm cảm: Liều bắt đầu 20mg/ngày liều tối đa có thể đạt đến 50mg/ngày (tăng dần 10mg cho mỗi tuần) trong 3 tuần (viên 20 – 30mg).

– Sertraline (với trầm cảm): Liều bắt đầu 50mg/ ngày tăng dần 50mg/tuần, sau 3 tuần đạt 200mg/ngày (viên 10, 20mg).

X. Vấn đề không đáp ứng với các thuốc CTC

– Nguyên nhân phổ biến nhất là việc điều trị không đúng: Liều điều trị chưa đạt, thời gian điền trị chưa đủ (6 – 8 tuần)

– Cần xem lại:

+ Chẩn đoán trầm cảm có đúng không.

+ Các triệu chứng loạn thần có bị bỏ sót không

+ Bệnh nhân có tuân thủ điều trị hay không

+ Có các bệnh cơ thể hay toàn thân khác kèm theo không.

+ Có lạm dụng ma tuý không…

– Thay sang thuốc CTC khác (loại khác) cần có thời gian thải trừ tuỳ từng loại thuốc.

– Tăng cường tác dụng thuốc CTC đang dùng bằng cách điều trị phối hợp thêm bằng:

+ Lithium (0,4 – 0,8mEq/l (cho CTC 3 vòng hoặc SSRI)

+ Valproate, carbamazepine

– Cân nhắc ECT.

XI. Hội chứng Serotonine

– Thường là do phối hợp:       MAOI + CTC 3vòng

SSRI – CTC 3 vòng

– Triệu chứng

+ Lú lẫn (confusion)

+ Kích động, bồn chồn (agitation, Restlessness)

+ Hưng cảm (hypomanie)

+ Giật cơ (Myoclonus)

+ Vã mồ hôi (Excess Sweating)

+ Run rẩy

+ Sốt cao

+ Chẩn đoán phân biệt với hội chứng an thần kinh ác tính (Neuroleptic Malignant Syndrome)

XII. Theo dõi và đề phòng biến chứng:

MAOI:

– MAOI cổ điển:

+ Hiện ít dùng

+ Theo dõi viêm gan nhiễm độc

+ Cần chế độ ăn kiêng Tyramin, rượu, men.

– MAOI mới

+ Không dùng cho bệnh nhân trầm cảm kích động, vật vã hoặc phải phối hợp với thuốc bình thản: benzodiazefine.

+Nếu bệnh nhân có tăng huyết áp nên tránh các thức ăn giàu Tyramire, có men , rượu…

+ Các triệu chứng có thể gặp (rối loạn giấc ngủ, chóng  mặt, đau đầu, buồn nôn)  tuy hiếm và mất đi nhanh chóng khi ngừng thuốc.

CTC 3 vòng:

– Có tác dụng kháng cholinergic: khô miệng, buồn nôn, co giật, nhìn mờ, táo bón, đái dắt, và rối loạn dẫn truyền thần kinh tim (phải theo dõi các biến đổi tim mạch cẩn thận trước điều trị, trong điều trị).

– Thuốc phát huy tác dụng chậm sau 7 – 14 ngày, do đó trong thời gian đầu phải theo dõi bệnh nhân cẩn thận nhất là những bệnh nhân có ý tưởng và hành vi tự sát.

– Một số thuốc có thể gây hoạt hoá, kích thích tâm thần vận động nên không dùng cho các bệnh nhân trầm cảm có kèm theo lo âu, kích động, hoang tưởng, co giật ... hoặc phải dùng phối hợp với thuốc ATK (Nozinan…) và bình thản (Benzodiazepine).

– Đang dùng liều cao, kéo dài, cắt thuốc đột ngột có thể gây co giật.

SSRI (Fluoxetin được dùng phổ biến nhất trong các SSRI), các tác dụng phụ của Fluoxetine là:

– Trên hệ TK trung ương: đau đầu, lo âu, mất ngủ, ngủ gà gật (drawsiness), run, chóng mặt.

– Trên hệ thống tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, đi lỏng, khô miệng, chán ăn, đau vùng thượng vị.

– Các hiện tượng khác: – Vã mồ hôi nhiều, sút cân (5% trọng lượng cơ thể).

– Mất khoái cảm (anorgasmia), xuất tinh chậm, bất lực sinh dục (ở 5% bệnh nhân được điều trị).

– Ngộ độc quá liều: Kích động vật vã bất an, mất ngủ, run, nôn, tăng nhịp tim, co giật.